达尔文外公韦奇伍德家族的遗传病：线粒体疾病
通过对240年前出生的玛丽安·韦奇伍德（达尔文的姨妈）的描述，使得对MELAS做出可靠的诊断成为可能；这种疾病发生在该综合症的临床诊断之前200年。
可以假设，如果这种疾病是由于病理性线粒体DNA突变引起的，那么韦奇伍德家族的其他成员及其母系韦奇伍德/达尔文后代也携带相同的突变，但异质体程度不同。
韦奇伍德和达尔文家族成员所患的罕见慢性疾病可能是由于他们遗传了MELAS类型的病理性线粒体DNA突变，且表现形式不同。查尔斯·达尔文的疾病可能是由于他遗传了同样的线粒体DNA突变所致。
韦奇伍德（Wedgwood ）是英国一家精致瓷器、瓷器和奢华配饰制造商，由陶艺家兼企业家约西亚·韦奇伍德于1759年5月1日创立。
约西亚·韦奇伍德与他的远房表妹莎拉（1734-1815）结婚，婚后育有八个子女
约西亚的妻子莎拉（达尔文外婆）：长期身体不适，患有关节炎、类似纤维肌痛的症状，生完四子托马斯后，她自然流产了一个孩子，并且出现妊娠急性脂肪肝，这一系列症状表明，莎拉可能患有线粒体 DNA (mtDNA) 突变，并遗传给了她的子女。
莎拉的母亲是苏珊 (Susanna) 伊尔拉姆，她来自布劳顿，她嫁给了理查德·韦奇伍德 (1701-1780 )。除了莎拉，她还有一个女儿玛丽 (1736)，她在婴儿时期就去世了，还有一个儿子约翰 (1732-1774)。约翰在 42 岁时因突发灾难性疾病而去世 。由于他之前身体健康，所以可能是消化性溃疡穿孔或胰腺炎等疾病。
长女：苏珊娜·韦奇伍德（苏基1765年1月3 日-1817年），她嫁给了罗伯特·达尔文，成为英国博物学家查尔斯·达尔文的母亲，她儿子查尔斯·达尔文后来娶了他的表妹埃玛·韦奇伍德，苏珊娜患有慢性低度疾病，包括关节炎、妊娠期剧烈呕吐等，她死于急性腹部疾病，伴有腹膜炎，可能是急性胰腺炎，这是线粒体疾病中公认的病症。
长子：约翰·韦奇伍德（John Wedgwood，1766-1844）终生患有震颤，即“特发性震颤”。
二子：理查德·韦奇伍德（1767–1768）幼年去世。
三子：乔赛亚·韦奇伍德二世(1769–1843)他是查尔斯·达尔文的岳父与舅舅，晚年患上了帕金森病。
四子：托马斯·韦奇伍德（1771–1805）无子女。从小就患有严重的头痛和腹痛，早年因吗啡过量而死亡。
六女儿：凯瑟琳·韦奇伍德（1774–1823）无子女，据说她长相男性化，从未结过婚。晚年她患上了腹部肿瘤，肿瘤巨大。她的男性化外貌表明她可能患有多囊卵巢综合征（也称为斯坦-利文塔尔综合征Stein-Leventhal），这是女性最常见的内分泌失调问题，多囊卵巢是一种与线粒体疾病有关的疾病。患有这种综合征的患者可能会患上囊性卵巢肿瘤，如果当时没有得到治疗，这些肿瘤可能会变得非常大。
七女儿：莎拉·韦奇伍德（Sarah Wedgwood，1776年－1856年）无子女，在家庭肖像中，她被描绘成两眼间距很大（眼距过大），这是一种与线粒体突变有关的疾病。
八女儿：玛丽·安妮·韦奇伍德（1778–1786）幼年去世，她天生身材矮小，身体和智力均有缺陷，并患有癫痫和失明，在家庭肖像中，注重细节的艺术家斯塔布斯将她描绘成坐在车里，部分由姐姐莎拉（七女儿）搀扶着，暗示她无法在没有支撑的情况下行走甚至坐直。她衣服的不寻常形状表明她穿着失禁垫。她的手手指短（短指症）。玛丽安具有 MELAS（线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒、中风样发作）综合征的特征，这是最早被确认的线粒体疾病之一。
除了各个皇室家族，很少有全面的家族史能如此详细地描述疾病。达尔文/韦奇伍德家族许多成员所患的疾病是任何大家族在那个年龄都可能发生的疾病类型。婴儿期死亡很常见。尽管其中一些疾病“奇怪”，症状模糊，慢性，不易诊断，但它们不一定是线粒体起源的。然而，当考虑到托马斯·韦奇伍德（今天被诊断为患有腹型偏头痛）和本文描述的他母亲那一代最小的兄弟姐妹玛丽·安的疾病时，线粒体联系的论点变得更加令人信服。当将这些与查尔斯·达尔文及其兄弟伊拉斯谟（1804-1881）的慢性疾病描述结合起来时，线粒体疾病的论点再次得到加强。他们的表现表明，而不是心理疾病，可能是线粒体疾病。
玛丽安的这种疾病似乎是儿童期严重的线粒体疾病的典型特征，它可能是了解影响韦奇伍德和达尔文家族的慢性疾病的关键，特别是查尔斯·达尔文所患的使人衰弱的疾病。
线粒体是细胞器，可产生细胞所需的大部分能量。根据能量需求，细胞中的线粒体数量从一百到几千不等。与其他细胞器不同，它们含有自己的DNA，即线粒体 DNA。与核DNA一样，线粒体DNA可能发生突变，从而可能损害线粒体功能。带有突变DNA的线粒体与功能齐全的线粒体共存，这种情况称为异质体。当细胞分裂时，线粒体会随机流向子细胞，因此这些子细胞的异质体水平可能有所不同。
卵子含有几千个线粒体，来自同一母亲的卵子在异质体水平上可能存在很大差异。线粒体疾病与核DNA引起的遗传疾病不同，它与突变类型无关，而是与卵子的异质体水平以及随后突变线粒体 DNA 在胚胎组织中的随机分布有关。因此，一个突变可能会在同一母亲的后代中产生非常不同的临床疾病。
除了MELAS之外，致病性线粒体DNA突变已被证实可导致其他神经系统疾病，如偏头痛、视觉障碍、帕金森病、其他震颤和晕动病。精神症状包括抑郁和焦虑；嗜睡也很常见。骨骼异常（如指迟缓和眼距过远）也会出现，腹痛和肌肉痛也是如此，胰腺炎是一种公认的并发症。在女性中，线粒体DNA突变已被证实与多囊卵巢以及随后的囊性肿瘤有关；妊娠期间可能会发生自然流产。急性脂肪肝被认为是线粒体疾病和妊娠的并发症。
关于线粒体疾病合集可查看：线粒体脑肌病
二、托马斯·韦奇伍德的病史记录
托马斯·韦奇伍德是查尔斯·达尔文的舅舅，他的病史记录通过信件被记录下来
1、病史记录
1783年：他12 岁时从家乡伊特鲁里亚写给父亲的一封信的脚注中：“PS⏤我本来可以把这封信写好，但我头疼，但我不想错过收到一个箱子的机会”（陶器厂发出的几箱货物）。
1786年至1788年：托马斯就读于爱丁堡大学，在那里他学习自然哲学，并与父亲的化学助理兼秘书亚历山大·奇泽姆通信。约西亚和奇泽姆都建议他打高尔夫球，因为这在苏格兰已经很流行了，可以避免头痛。托马斯没有毕业，可能是因为他的健康问题。
1791年12 月：他的论文《通过热和摩擦从不同物体产生光的实验和观察》在皇家学会宣读。因为健康问题他的科学努力并没有持续太久。
1792年4月：在他21岁生日前不久，他写道：“但在真空条件下的试验没有成功，而且发现我的健康状况不佳，我决定放弃实验。”他患有疲劳、抑郁、视力障碍和严重的头痛，有时他会尖叫着倒在地上。
他尝试过一些治疗方法，包括当时一位医生设计的“暖室计划”，住在一个加热到 70°F (21°C) 的密封房间里72小时，但是这些疗法不成功。
1800年2月：他启程前往西印度群岛，希望气候变化能改善他的健康状况。七周的旅程中，他大部分时间都待在船舱里，晕船、头痛、胃痛。上岸后，他的症状似乎有所改善：“我很快就恢复了体力……如果我没有消化不良和头痛，我简直就像在天堂……”这种改善并没有持续下去，到6月，他回到了英国。头痛是他最严重的症状，但他也有腹痛、抑郁和焦虑，以及持续的烦躁不安。
1805年：他因过量服用吗啡止痛而去世，家人记录他去世前“疼痛难忍，身体虚弱”。
2、托马斯的病症与病因分析
托马斯的病今天可能被诊断为腹型偏头痛，这种病多见于儿童，但也可能持续到成年，与典型偏头痛有关。3对他家族史的检查提供了有关其患病可能内在原因的信息。
关于腹型偏头痛的内容介绍：腹型偏头痛AM：引起儿童厌食、恶心、呕吐或面色苍白的偏头痛亚型
影响高代谢需求细胞（如脑内皮细胞）的致病线粒体DNA突变可以解托马斯·韦奇伍德的头痛和视力障碍。具有不同异质体水平和组织分布的相同突变可以解释影响他母亲和韦奇伍德这一代其他孩子的所有疾病。通过最年长的孩子苏珊娜，下一代将获得相同的错误线粒体 DNA。
托马斯的疾病与他著名的侄子查尔斯·达尔文的疾病相似。查尔斯·达尔文是苏珊娜的第二个儿子，托马斯去世四年后出生。两人都患有持续性晕船、头痛、腹痛、嗜睡和焦虑。两人都被诊断为疑病症。如果托马斯的疾病性质正确，这种相似性并不奇怪。托马斯和查尔斯都从各自的母亲那里获得了相同的突变线粒体DNA。
三、玛丽·安妮·韦奇伍德
玛丽·安是约西亚和莎拉最小的孩子，也是达尔文的姨妈，出生于1778年8月，当时莎拉44 岁。玛丽安身材矮小，身体和智力发育迟缓。她患有部分性和全身性癫痫，并出现皮质性失明（皮质盲CVI）。她八岁时死于进行性痴呆症,她的症状是MELAS综合征的典型症状，与A3243G线粒体DNA突变有关。关于她病情的描述仍然存在，从一张家庭画像中可以看出她患有残疾。她的病情与MELAS相符。她的哥哥姐姐和他们的母亲的疾病与母系遗传的病理性线粒体DNA突变相符，支持这一诊断。
她的病是韦奇伍德家族众多疾病的关键，通过她的长姐苏珊娜嫁给了罗伯特·达尔文，这种疾病传给了下一代，这一代人包括查尔斯·达尔文和他的哥哥伊拉斯谟。
关于皮质盲CVI的介绍：自闭症孤独症与CVI脑神经性视觉障碍的相关症状
关于MELAS的介绍：线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS)
1、韦奇伍德家族肖像画
著名画家乔治·斯塔布斯为韦奇伍德家族绘制的一幅肖像画中，玛丽安表现出残疾的迹象。斯塔布斯以画马而闻名，他对解剖细节的关注在他为韦奇伍德家族绘制的肖像画中得到了充分体现。
在乔治·斯塔布斯于1780年左右创作的著名的韦奇伍德家族肖像画中，她坐在一辆小拉车上，这表明她无法站立或行走。在斯塔布斯的画作中，她似乎手指较短或指畸形，这可能是线粒体 DNA (mtDNA) 突变导致的疾病。她衣服的异常形状可能是由于衬垫所致，衬垫是肠道和膀胱失控所必需的。她经常抽搐，有时处于癫痫持续状态。这些发作之后是发作后麻痹期和皮质或皮质下失明发作，并且损伤越来越严重。
图：韦奇伍德家族，由乔治·斯塔布斯于1780年左右绘制。
这幅著名的韦奇伍德家族画作开始于1780年左右。从左到右：玛丽·安（坐在手推车里）、萨拉（站在她旁边搀扶着）、托马斯（骑在马上）、凯瑟琳（拉车）、苏珊娜（后来成为查尔斯·达尔文的母亲，骑在马上）、三子约西亚二世、约翰（骑在马上）以及父母萨拉和约西亚（坐着）。
乔治·斯塔布斯以注重细节而闻名。请注意玛丽·安的短手指（短指症）和右手弯曲的小指（弯指症）。她衣服的形状可能是由于缺乏膀胱和肠道控制而需要填充物造成的。她旁边的莎拉患有轻度眼距过宽。
2、父亲约西亚的信件描述了玛丽·安的疾病
约西亚在写给他的朋友兼伴侣托马斯·本特利的信中详细描述了玛丽·安的病情。
1779年11月：她的父亲约西亚·韦奇伍德给他的好友托马斯·本特利写了一封信，信中写道：“我们的小女儿玛丽·安长牙很费劲，不幸的是，有好几颗牙齿同时向前长。这让她抽搐了13个小时，第一次发作是在星期五早上。当她痊愈后，我们发现她一侧的胳膊和腿已经无法活动（发作后偏瘫）。昨晚她大约半个小时的时间恢复了正常，但今天又好多了。”
11月23日：约西亚又写道：“……昨天，我们觉得小女儿好多了。她活泼好动，比我们观察到的她生病以来任何时候都活泼好动，但今天早上她又摔倒了，脸上又开始抽搐……当这些抽搐症状消失后，我们并不否认她的四肢可以恢复活动能力，尽管目前她没有尝试使用四肢，而是用嘴巴来辅助另一只手玩玩具”。
玛丽·安出生于1778年8月，所以事发时她应该只有15个月大。第一封信中没有提到她失明。
1779年12月：约西亚写道：“我们希望我们亲爱的小女儿的视力恢复得非常好，她的四肢每天都在恢复正常。她身体很好，像一只小雄鹿一样野性十足，或者更确切地说，像一只母鹿一样。”不幸的是，她的病情持续恶化。
1784年：写的一封信描述了她无法看清东西。抄录如下：“昨天晚上写信给我亲爱的朋友后，我尝试了各种方法来发现我们可怜的孩子的视力还剩下多少，以及缺陷的性质。在去利奇菲尔德之前，我推测她已经失去了使视觉器官适应物体距离的能力，这会导致视觉混乱和重影，我更加确信我的猜测，因为她第一眼看到她的保姆、姐姐或她最喜欢的人时似乎很害怕，我向达尔文博士提到这些情况时，他也有同样的看法。但当我昨晚无法让她感知任何物体，直到我用它触碰她时，我非常担心她的双眼……今天早上我感觉不太舒服，不过我对我女儿的担心少了很多，因为我发现她在白天能看东西，虽然看得不是很清楚，而且我担心她有时会把手放在她第一次尝试拿的东西的一侧，然后她会再次尝试直到她抓住它。如果她的病情不再复发，我希望她能通过练习克服这个缺陷，现在我非常高兴地确信她还有一点视力。
查尔斯·达尔文的祖父伊拉斯谟·达尔文博士是约书亚·韦奇伍德的密友。他为这个小女孩做了治疗，认为她的抽搐是由于出牙引起的，于是切开她的牙龈，让她泡在冷水浴中，并给她通电（电流疗法）。不出所料，她的病情没有好转，身体和智力逐渐衰退。她在八岁时去世。
玛丽安的疾病似乎具有线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作 (MELAS) 的许多临床特征，MELAS是一种于1984年首次描述的综合征 。MELAS是首批发现由病理性线粒体DNA突变引起的疾病之一 。玛丽安身材矮小、智力障碍、局灶性和全身性癫痫发作以及中风样发作，根据她父亲的描述，她还患有复发性短暂性皮质失明。这份关于她病情的描述（1780 年代）写于 MELAS 首次发现的 200 年前，可能是这种疾病的首次记录，也是由病理性线粒体 DNA 突变引起的疾病的首次记录。
线粒体产生细胞所需的大部分能量；不同细胞所含线粒体的实际数量各不相同，这取决于这些能量需求。与其他细胞器不同，线粒体含有自己的 DNA（mtDNA）。mtDNA 突变比核 DNA 更常见；mtDNA 突变的细胞通常同时含有野生型（正常功能）mtDNA 和突变型 mtDNA，这种情况称为异质体。由病理性 mtDNA 突变引起的疾病的症状与能量产生失败有关，而与实际的 mtDNA 突变无关。当细胞分裂时，线粒体会随机流向子细胞，因此这些子细胞的异质体水平可能会有所不同。
由于线粒体DNA异常导致的疾病是母系遗传的，因为受精卵中的所有线粒体都来自卵子。在发育中的卵子中，线粒体的数量最初减少，但随着发育的进行而增多，最终形成一个包含数千个线粒体的成熟卵子。由于这种发育“瓶颈”，同一个母亲的不同卵子所含的正常和异常线粒体数量可能存在很大差异。这种最初的差异是由于正常和异常线粒体随机传递给发育中的受精卵中的子细胞而加剧的。不同胎儿中异质体水平的最初差异以及随后一个胎儿中不同组织中的异质体水平的差异导致后代的症状和疾病严重程度差异很大；这些后代都遗传了相同的线粒体异常。这种多变性在这个家族史中得到了证实。
已知17种不同的线粒体DNA基因突变与MELAS有关。据推测，玛丽安出生时就带有其中一种突变，遗传自她的母亲，而且正如本文所述，她的兄弟姐妹可能也带有相同的突变，但异质体水平较低。
四、遗传代谢障碍疾病IEMS
1、遗传代谢障碍疾病IEMS
IEM疾病任何年龄均可发病，可以从胎儿期至老年期间发病，常以1岁为界分为早发型和晚发型，晚发型的患者一般酶活性比早发型的高，所以晚发型疾病程度也会比早发型的轻微，但是目前有些晚发型的患者预后没早发型的好，因为早发型的患者有些出生足跟血时候能筛查出来，或者早期急性期发作在专业的一线城市儿科代谢医生的诊断下确诊疾病，早期诊断进行疾病管理或者手术干预（肝移植）大部分能有正常的发育情况，而晚发型的患者出生时候因为代谢能力好，很多足跟血筛查没能查到异常代谢物，往往儿童晚期或者成年期急性期发作，在临床诊断方面又面临很多曲折，导致无法确诊，不能第一时间确诊，导致有些晚发型患者急性期发作很大可能会致残致死。
晚发型IEM疾病神经系统的临床表现具有高度的异质性，主要表现为癫痫、认知功能减退、精神行为异常、急/慢性脊髓病、运动障碍、周围神经病及肌肉病，而且这部分患者多在首次发病前生长发育正常，所以极易被误诊为后天获得性疾病，如脑炎、脊髓炎或其他变性病。
如果有的IEM疾病因不能及时诊断，以及进行错误的治疗，就会加重患者疾病进程，导致患者致残致死。例如将尿素循环障碍UCD患者，急性期昏迷、谵妄、癫痫、呕吐等症状当脑炎治疗，并进行皮质类固醇与大剂量丙球蛋白静脉注射等错误治疗方法，造成患者脑水肿脑损伤。
关于遗传代谢障碍疾病IEMS的介绍可以查看往期文章：
精神疾患的患者群体的出路：积极诊断遗传代谢障碍疾病（IEM/IEMS）
2、常见的遗传代谢障碍疾病（IEM）的类型：
根据上述介绍的多种人体生化代谢通路，这些通路引起障碍就会引起多种遗传代谢障碍疾病（IEM）,下列列举的都是比较常见的IEM类型：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 （2）维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；（4）胆固醇合成与代谢障碍 ，（5）肌酸代谢障碍。
3、IEMS确诊的好处
很多患者家属表示“这些遗传代谢紊乱的疾病都是罕见病，即使确诊了也是没药治的，还花那么多代价确诊有什么用呢？”，我们认为确诊有下面的好处
可以评估家系患者患病情况：比如哥哥确诊了是某个疾病，那么根据遗传模式可以分析同胞弟弟以及爷爷奶奶是否是患者（轻度症状），或者携带者，那么根据确诊后可以进行疾病管理，以及家系成员生育风险评估。
比如往期文章这个家庭的大女儿要是能早点确诊，进行疾病规范治疗也许不会死亡，同时弟弟嘉嘉确诊早的话，很大可能能避免这次急性危机发作造成的后果，同时也能诊断二女儿与爸爸的患病情况，和二女儿以后结婚生育风险的避免。
往期文章：以精神异常为首发的一家三口一死一残的晚发型遗传代谢障碍疾病
帮助其他患者确诊：临床有时候患者确诊了一些新发突变的点位或者新的疾病基因，那么这些点位就会在医生和科研人员的评估下入基因库，这样就能帮助更多其他的患者确诊，确诊了就会有患者的圈子，那么患者就不会在疾病的旅程里感到那么的孤单。
得到治疗：
很多患者家属有误区，认为从古至今精神异常都是无解的，再加上一些污名化言论都是这些患者是疯子、守村人、生育子女也会患病等等，可是随着现代医学的诊断发现，这类精神疾患的患者很多是由于各类IEM疾病引起的。
随着医疗的发展，有部分遗传代谢障碍疾病是有一部分规范治疗办法的，例如补充辅酶因子、循环底物优化代谢；饮食管理减少不可代谢物质，这类患者早期得到确诊，以及及时规范治疗，可以阻止脑神经损伤，患者智力与身体发育可以得到正常的发展，确诊后管理好当下疾病，有时候可以使疾病不至于恶化，给患者争取个时间差，等待将来基因疗法来治愈。
往期文章介绍的这个家庭，大姐姐、四弟弟和爸爸出现精神异常发作，一直是按精神病方面的姑息治疗（针对精神异常症状的治疗），所以这类精神异常，会反复出现，由于没有确诊，所以没有正确的治疗方式去管理疾病，反复急性期间基层医院以精神疾病进行治疗，以至于姐弟后面出现急性代谢期，临床有些没能及时确诊的这类IEM疾病的患者，很多急性期死亡都没能确诊病因，比如文章里面嘉嘉的大姐姐。
疾病能被更多医疗研发团体关注：如果患者确诊几率小，那么这个疾病确诊人数就不多，就会失去很多机会，比如：药厂研发药品治疗、医疗团队对疾病的关注与研发疾病的护理机会。
4、IEMS疾病与未来根治性疗法
IEMs的治疗目标是纠正代谢缺陷，主要治疗原则包括限制缺陷酶底物的摄入的饮食疗法、辅酶因子治疗、排氮剂促进毒性代谢产物排出、鸡尾酒疗法和肝移植疗法等。一大部分IEMs病种可防可控，若及早发现、正确干预，患者甚至可以无病健康生存。
遗传代谢障碍疾病（IEM）当下的治疗方法：
除了一部分类型IEM疾病可以肝移植根治，IEM的目前疗法都不是能治愈这类疾病的疗法，而且有的患者因为未能及时治疗出现脑损伤后遗症，因为脑损伤不可逆，就目前的疗法是不能治疗脑损伤的，未来疗法主要探讨的是治愈性疗法：基因疗法、酶替代疗法、干细胞疗法等，其中基因疗法与酶替代疗法可以根治患者这类代谢障碍疾病，干细胞疗法与脑机接口刺激可以修复人体神经（脑神经与肌肉神经等），这些未来疗法的配合治疗，可以将改变患者目前的医疗困境，此类疗法目前大部分在研发阶段，相信不久的将来会临床应用于患者治疗，现阶段患者需要管理好疾病与营养，等待医疗进步的那一天。
本文参考：
Hayman, J., Pavlakis, S., & Finsterer, J. (2022). Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-Like Episodes (MELAS) in the 18th Century: Mitochondrial Disorders Are Not of Recent Origin. Cureus, 14(2), e22314. https://doi.org/10.7759/cureus.22314
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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